Jeff Fahey fue contratado en la cuarta película para el papel de Lapidus, el piloto, porque a Damon Lindelof le encantó su actuación en El Cortador de Césped.

Jorge García, que interpreta al gordo Hurley, se presentó al casting para el personaje de Sawyer, pero su actuación no convenció a los creadores de la serie, quienes sin embargo vieron en él una gran vis cómica y decidieron hacer un personaje a su medida.

El hombre que servía de doble a Cien Ojos murió en un accidente de avión cuando el avión en el que viajaba cayó al mar, muriendo junto a doscientas personas. El segundo capítulo de la primera temporada está dedicado a su memoria.

Iba a ser emitida por Lifetime inicialmente, pero al final ha pasado a A&E, quien le ha aumentado la temporada hasta 10 capítulos respecto a los 6 de los que disponía en un principio.

La mayoría de los personajes principales de la serie están interpretados por actores gays. Los gays reconocidos de la serie son Benedict Cumberbatch (Sherlock), Mark Gattis (Mycroft) y Andrew Scott (Moriarty), el único heterosexual es Martin Freeman (Watson), que está casado con Amanda Abbington (Mary Morstan).

Pese a que Jensen Ackles aparece comiendo hamburguesas en muchos de los capítulos, en verdad si se fijan esas hamburguesas nunca llevan carne, solo lechuga.

El look que lleva John Winchester en el anime será el mismo que llevará el vampiro Benny en la octava temporada de la serie.

Ty Olsson (Benny, el vampiro amigo de Dean) se presentó borracho y aparentemente drogado en una convención en la que, entre otras cosas, le dijo a un niño que no estaba mal decir la palabra ¨Fuck¨, tras lo cual luego se levantó, se puso a cantar y a bailar y acabó su intervención besando a todas las fans pelirrojas.

En Sobrenatural son unos grandes fans de Buffy Cazavampiros, llegando a contratar a muchos actores de la serie para tener papeles episódicos, siendo destacables por ejemplo Amber Benson o Mercedes Mcnab, aunque sin duda el caso más evidente es en la séptima temporada, donde en un capítulo aparece James Masters y Charisma Carpenter interpretando a una pareja de brujos.

Otros casos de actores que interpretaron a dos personajes son los siguientes:

-Erica Carroll aparece como una enfermera en el capítulo Fe de la primera temporada y posteriormente como el ángel Hannah

-Alexia Fast, quien interpretó a la hija de la familia Benders en la primera temporada, aparece de nuevo en la séptima temporada como la hija de Dean Winchester y una amazona

-Gavin Sandford aparece como un funcionario de prisiones amigo de los Winchester en el capítulo El Blues de la Cárcel de Folsom, y más tarde aparece como un productor de la fictica Sobrenatural en el chorrisodio The French Mistake.

-Aaron Pearl interpreta al vecino de Jimmy Novak, el recipiente de Castiel, en la cuarta temporada, y luego hace de policía en un capítulo de la octava

-Melissa Roxburgh interpreta a una mujer loba en la novena temporada en el capítulo Bloodlines y en la temporada siete interpreta a una chica engatusada por Cronos, el dios del tiempo.

Y por supuesto habrá muchos más ejemplos, pero estos son algunos de los que más llaman la atención

Dado que la serie lleva ya diez temporadas, han pasado por ella numerosos actores, algunos de los cuales han llegado a interpretar a dos personajes distintos. El caso más destacado es de Ty Olsson, que en la segunda temporada interpretaba a un vampiro que acompañaba a Amber Benson, y en la octava temporada interpretó un papel principal, el del vampiro Benny, que apareció en ocho o nueve capítulos. Pero hay otros casos más:

-Tyler Johnston, quien interpreta a un chico amante de los bichos en el capítulo Bugs de la primera temporada y posteriormente al ángel Samandriel en la octava temporada.
-Kathleen Munroe, que interpreta a la madre de un niño en la tercera temporada, y en la octava temporada interpreta a una camarera descendiente del personaje del vampiro Benny.
-Serinda Swan, que interpretó a una recepcionista de un hospital y más tarde, en la sexta temporada, interpretó a la diosa Veritas.
-Keegan Connor Tracy, que interpretó a la viuda de un abogado que muere asesinada en la tercera temporada, y en la cuarta temporada interpretó a la agente editorial del profeta Chuck.
-Alex Diakun, que interpretó a una parca en el capítulo Fe de la primera temporada y posteriormente al dios pagano Vily en el segundo capítulo de la octava temporada.
-John DeSantis, que interpretó a un fantasma en el capítulo de la tercera temporada donde aparecen los Ghostbusters y en la octava temporada interpretó al Gólem.

Por supuesto habrá muchos más casos, pero estos son los que he notado a simple vista.

En la novena temporada aparece Snooki, del programa Jersey Shore, interpretando a un demonio de los cruces de caminos.

El primer ángel que aparece en la serie es el arcángel Gabriel, en la segunda temporada, bajo el nombre de El Bromista. Sin embargo, no es hasta la quinta temporada cuando se revela su verdadera naturaleza.

La historia de Gordon, el cazador de vampiros, iba a ser más larga en un principio, pero al no poder disponer del actor por más de dos capítulos en la tercera temporada, decidieron darle un final en su cuarta aparición.

En la segunda temporada aparece un personaje llamado Ash, interpretado por Chad Lindberg, que hace de un hacker con un curioso peinado. A lo largo de los capítulos, Eric Kripke, creador de la serie, empezó a coger odio al personaje, ya que acaparaba la atención en cada escena que salía, por lo que decidió asesinarlo en el último capítulo de la temporada, sin ni siquiera mostrar su cadáver o una escena dramática donde se intuyese su final. Sin embargo, con el paso de las temporadas, debido a la respuesta positiva del fandom hacia Ash, Kripke volvió a sacar al personaje como fantasma en un capítulo de la quinta temporada.

Antes del estreno de la cuarta temporada, anunciaron el fichaje de Misha Collins (Castiel) afirmando que interpretaría a un denomio, ya que los creadores no querían que se supiese que iban a integrar ángeles a la serie y que fuera una sorpresa para todos.

El personaje de Castiel, llamado cariñosamente Cas por los protagonistas, es un guiño a Chas, el amigo de John Constantine, de los cómics de Hellblazers, otra de las principales influencias de la serie.

Jared Padalecki se casó con Genevieve Cortese, la actriz que interpretó a la demonio Ruby en la cuarta temporada.

Paris Hilton hace un cameo en un capítulo de la quinta temporada como un dios pagano que puede adoptar la forma de la persona que alguien más admire. Lo más gracioso de todo es que Paris Hilton ya coincidió con Jared Padalecki (Sam) en La Casa de Cera.

Robert Englund, el actor que interpretaba a Freddy Krueger, hace un cameo en un capítulo de la sexta temporada interpretando a un doctor amigo de los Winchester que sume a Dean en un coma para que pueda contactar con la Muerte.

En un capítulo de la segunda temporada aparece Linda Blair, la actriz de El Exorcista, como una agente del FBI.

En Breaking Bad, Saul propone a Walter en repetidas ocasiones que compre la tienda de masajes como excusa para tener un negocio con el que blanquear el dinero. Walter prefiere comprar el lavadero en el que trabajaba, pero Saul sigue haciendo hincapié en la tienda de masajes.

En Better Call Saul descubrimos que este hecho se debe principalmente a que él malvivía en el trastero de dicha tienda, pagando un alquiler a la dueña.

Michael Mando sirvió como modelo y además prestó su voz para el videojuego Farcry 3, donde era el villano principal.

El anillo que le regala Nacho a Jimmy (Saul) es el mismo que lleva en Breaking Bad en todas sus apariciones.

En el primer y segundo capítulo, aparece Tuco Salamanca, personaje original de Breaking Bad, junto a los mismos matones que llevaba en la otra serie. En un determinado momento, uno de los matones empieza a hablar con Saul, metiendo la pata, y Tuco le regaña, amenazándolo con que ¨dejara de estropearlo¨. Curiosamente, ese mismo matón seguirá siendo deslenguado en Breaking Bad, donde Tuco se hartará de él, acabando con su vida tras una paliza.